一种合成方法,该方法经由溴化提供了化合物I-I的早期环连接点,获得化合物II-II:
1.制备下式(AA)、(BB)或(CC)的吡啶酮化合物的方法,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="662"/>包括以下步骤:P-1)将下式(I-I)的化合物溴化以生成下式(II-II)的溴化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中R是–CHO、–CH(OH)₂、–CH(OH)(OR⁴)、-CH(OH)-CH₂OH或–CH(OR⁵)(OR⁶);P¹是H或羟基保护基;P³是H或羧基保护基;R⁴是C_1-6低级烷基;R⁵和R⁶独立地是C_1-6低级烷基,或者R⁵和R⁶是烷基并连接以形成5-、6-或7-元环,以及P-2)用反应剂2,4-二-氟苯基-CH₂-NH₂和一氧化碳产生2,4-二-氟苯基-CH₂-NH-C(O)-侧链;其中所述步骤P-2)在产生Q环之前或者之后进行。
2.用于制备下式(AA)、(BB)或(CC)的吡啶酮化合物的方法,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="668"/>包括以下步骤:P-1)将下式(I-I)的化合物溴化以产生下式(II-II)的溴化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中R是–CHO、–CH(OH)₂、–CH(OH)(OR⁴)、-CH(OH)-CH₂OH或-CH(OR⁵)(OR⁶);P¹是H或羟基保护基;P³是H或羧基保护基;R⁴是C_1-6低级烷基;R⁵和R⁶独立地是C_1-6低级烷基,或者R⁵和R⁶是C_1-6低级烷基且连接以形成5-、6-或7-元环,P-2)用反应剂2,4-二-氟苯基-CH₂-NH₂和一氧化碳产生2,4-二-氟苯基-CH₂-NH-C(O)-侧链,从而形成式III-III的化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>P-3)将式III-III的化合物缩合和脱苄基以形成式AA、BB或CC的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述吡啶酮化合物具有式AA。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述吡啶酮化合物具有式BB。
5.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述吡啶酮化合物具有式CC。
6.下式(DD)的化合物,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中P¹是H或羧基保护基。
7.根据权利要求6所述的化合物,其中P¹是苄基。
8.根据权利要求1或2所述的方法,其中P¹是苄基;P³是甲基;以及R是–CHO、–CH(OH)(OR⁴)、-CH(OR⁵)(OR⁶),其中R⁴、R⁵和R⁶是C_1-6低级烷基并且R⁵=R⁶。
9.根据权利要求3所述的方法,其中P¹是苄基;P³是甲基;以及R是–CHO、–CH(OH)(OR⁴)、-CH(OR⁵)(OR⁶),其中R⁴、R⁵和R⁶是C_1-6低级烷基并且R⁵=R⁶。
10.根据权利要求4所述的方法,其中P¹是苄基;P³是甲基;以及R是–CHO、–CH(OH)(OR⁴)、-CH(OR⁵)(OR⁶),其中R⁴、R⁵和R⁶是C_1-6低级烷基并且R⁵=R⁶。
11.根据权利要求5所述的方法,其中P¹是苄基;P³是甲基;以及R是–CHO、–CH(OH)(OR⁴)、-CH(OR⁵)(OR⁶),其中R⁴、R⁵和R⁶是C_1-6低级烷基并且R⁵=R⁶。
12.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其具有选自(i)和(ii)中的一种或多种物理性能:(i)在X射线粉末衍射图中在6.4°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、19.2°±0.2°和21.8°±0.2°2-θ度具有特征性衍射峰;以及(ii)具有在1641cm^-1±2cm^-1、1536cm^-1±2cm^-1、1503cm^-1±2cm^-1和1424cm^-1±2cm^-1处的特征性红外吸收光谱。
13.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其在X射线粉末衍射图中具有在6.4°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、19.2°±0.2°和21.8°±0.2°2-θ度的特征性衍射峰。
14.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其在X射线粉末衍射图中在6.4°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、14.6°±
0.2°、15.2°±0.2°、17.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.8°±0.2°、24.1°±
0.2°和28.7°±0.2°2-θ度具有特征性衍射峰。
15.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其在1641cm^-1±2cm^-1、1536cm^-1±2cm^-1、1503cm^-1±2cm^-1和1424cm^-1±2cm^-1处具有特征性红外吸收光谱。
16.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其在1641cm^-1±2cm^-1、1536cm^-1±2cm^-1、1503cm^-1±2cm^-1、1424cm^-1±2cm^-1、1282cm^-1±2cm^-1、1258cm^-1±2cm^-1、1093cm^-1±2cm^-1和1069cm^-1±2cm^-1处具有特征性红外吸收光谱。
17.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其具有选自(a)-(c)中的一种或多种谱:(a)如说明书附图1所示的X射线粉末衍射图;(b)如说明书附图2所示的红外吸收光谱;和(c)如说明书附图3所示的固态¹³C-NMR谱。
18.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其具有选自(iii)和(iv)中的一种或多种物理性能:(iii)其在X射线粉末衍射图中具有在8.0°±0.2°、9.3°±0.2°、11.3°±0.2°、
16.0°±0.2°和22.8°±0.2°2-θ度的特征性衍射峰;以及(iv)在1637cm^-1±2cm^-1、1536cm^-1±2cm^-1、1501cm^-1±2cm^-1和1422cm^-1±2cm^-1处具有特征性红外吸收光谱。
19.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其在X射线粉末衍射图中在8.0°±0.2°、9.3°±0.2°、11.3°±0.2°、16.0°±
0.2°和22.8°±0.2°2-θ度具有特征性衍射峰。
20.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其在X射线粉末衍射图中在8.0°±0.2°、9.3°±0.2°、11.3°±0.2°、15.4°±
0.2°、16.0°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、19.8°±0.2°、22.8°±
0.2°和26.8°±0.2°2-θ度具有特征性衍射峰。
21.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其在1637cm^-1±2cm^-1、1536cm^-1±2cm^-1、1501cm^-1±2cm^-1和1422cm^-1±2cm^-1处具有特征性红外吸收光谱。
22.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其在1637cm^-1±2cm^-1、1536cm^-1±2cm^-1、1501cm^-1±2cm^-1、1422cm^-1±2cm^-1、1277cm^-1±2cm^-1、1258cm^-1±2cm^-1、1093cm^-1±2cm^-1和1069cm^-1±2cm^-1处具有特征性红外吸收光谱。
23.式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其具有选自(d)和(e)中的一种或多种谱:(d)如说明书附图4所示的X射线粉末衍射图;和(e)如说明书附图5所示的红外吸收光谱。
24.药物组合物,其包括如在权利要求12-23的任一项中所定义的晶体形式。技术领域
本发明包括用于合成具有HIV整合酶抑制活性的化合物的已知方法的改良。xa0
背景技术
2006年11月2日公开的WOxa02006/116764描述了多种化合物及用于制备它们的详细合成方案,该专利在此处通过引用全文并入。尤其,在其79页描述了反应程序,其中式3的3-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮被溴化为溴吡啶4,然后与甲醇和一氧化碳反应,获得烟酸甲酯5,在几个步骤之后与苄胺反应,产生含有酰胺侧链的吡啶10。因此,酰胺侧链在第80页16到17-1示出的反应中在产生式(I)的最终产物的Z¹Z²环之前处于原位。xa0第二反应程序描述在WOxa02006/116764的第113页,其中使吡咯烷化合物102缩合成三环化合物103,其然后溴化以产生溴化合物104,其然后与苄胺反应,以产生其中含有酰胺侧链的三环化合物105。因此,该溴化在其中产生式(I)的最终产物的Z¹Z²环之后发生。xa0N-甲氧基-N-甲基酰胺类可以通过芳基溴的Pd催化的氨基羰基化来制备,如由J.R.xa0Martinelli等人在Organicxa0Letters,xa0第8卷,第21号,第4843-4846页(2006)中所述的。如由J.xa0Albaneze-Walker等人在Organicxa0Letters,xa0第6卷,第13号,第2097-2100页xa0(2004)中所述的,溴苯胺类和溴茴香醚类被转化成酯类。xa0
发明内容
本发明提供了制备方法,其利用如在WOxa02006/116764中阐述的具有HIV整合酶抑制活性的化合物的制造中的早期溴化步骤。该溴化提供用于将酰胺侧链连接在吡啶酮环上的离去基团。xa0
具体实施方式
本发明提供了合成下式(AA)、(BB)或(CC)的吡啶酮化合物的方法:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="330"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="335"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="340"/>包括以下步骤:P-1)xa0将下式(I-I)xa0的化合物溴化,以产生下式(II-II)的溴化合物:ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="390"/>其中:R是–CHO、–CH(OH)₂、–CH(OH)(OR⁴)、-CH(OH)-CH₂OH或–-CH(OR⁵)(OR⁶);P¹xa0是H或羟基保护基;P³是H或羧基保护基;R⁴是低级烷基;R⁵和R⁶xa0独立地是低级烷基,或者R⁵和R⁶xa0能够是低级烷基并且连接以形成5、6或7元环,以及P-2)xa0用反应剂2,4-二-氟苯基-CH_2-NH₂和一氧化碳产生2,4-二-氟苯基-CH₂-NH-Cxa0(O)-侧链。术语“低级烷基”,单独或与任何其它术语结合,是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。烷基的实例包括,但不限于甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,戊基,异戊基,正己基等。xa0术语“低级环烷基”是指任何化学稳定构型的由xa03-6个碳组成的饱和或部分饱和的碳环。适合的碳环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。xa0术语“低级烯基”,单独或与任何其它术语结合,是指具有1-2个碳-碳双键的直链或支链烷基。烯基的实例包括,但不限于,例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。xa0术语“低级亚烷基”是指直链或支链二价烃基,优选具有1-6个碳原子,除非另有规定。在这里使用的“亚烷基”的实例包括,但不限于,亚甲基,亚乙基,亚丙基,亚丁基,异亚丁基等。xa0术语“低级亚烯基”是指直链或支链的一个或两个碳-碳双键的二价烃基。xa0术语“低级烷氧基”指烷基醚基,其中术语“烷基”如以上所定义。适合的烷基醚基的实例包括,但不限于,甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧基等。xa0术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。xa0术语“芳基”,单独或与任何其它术语组合,是指含有6个碳原子,且更优选6-10个碳原子的碳环芳族结构部分(例如苯基或萘基)。芳基的实例包括,但不限于苯基,萘基,茚基,薁基(azulenyl),芴基,蒽基,菲基(phenanthrenyl),四氢萘基,茚满基,菲啶基等。除非另有说明,术语“芳基”还包括芳族烃基的每一种可能的位置异构体,例如1-萘基,2-萘基,5-四氢萘基,6-四氢萘基,1-菲啶基,2-菲啶基,3-菲啶基,4-菲啶基,7-菲啶基,8-菲啶基,9-菲啶基和10-菲啶基。芳基的实例包括,但不限于苯基,萘基,茚基,薁基,芴基,蒽基,菲基,四氢萘基,茚满基,菲啶基等。术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳烷基的实例包括,但不限于苄基和苯乙基。xa0这里使用的术语“杂环基”和“杂环”是指3-7元单环杂环或8-11元双环杂环体系,其任何一个环是饱和、部分饱和或不饱和的,并且如果是单环的话可以任选是苯并稠合的(benzofused)。每个杂环由一个或多个碳原子和1-4个选自N、O和S中的杂原子组成,且其中氮和硫杂原子可以任选被氧化,且氮原子可以任选被季铵化,并且包括其中以上定义的任何杂环稠合于苯环上的任何双环基团。该杂环可连接在任何碳或杂原子上,前提是该连接导致了稳定结构的产生。优选的杂环包括5-7元单环杂环和8-10元双环杂环。当该杂环具有取代基时,应该理解的是,所述取代基可以连接于环中的任何原子上,不论是杂原子还是碳原子,前提是获得稳定的化学结构。“杂芳族化合物”或“杂芳基”包括在如以上定义的杂环内,并且一般是指其中环体系为含有5-20个碳原子,优选5-10个碳原子的芳族单环或多环基团的杂环,其中一个或多个环碳,优选1-4个环碳各自被杂原子如N、O、S和P置换。优选的杂芳基包括5-6元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基。也包括在术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”范围内的是其中非芳族含杂原子的环稠合于一个或多个芳族环的基团,例如二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基,其中该基团或连结点是在非芳族含杂原子的环上。除非另有说明,术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”也包括杂环基的每一可能的位置异构体,例如1-二氢吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基。杂环的实例包括咪唑基,咪唑啉基(imidazolinoyl),咪唑烷基,喹啉基,异喹啉基,吲哚基,吲唑基,吲唑啉基(indazolinolyl),全氢哒嗪基(perhydropyridazyl),哒嗪基(pyridazyl),吡啶基,吡咯基,吡咯啉基,吡咯烷基,吡唑基,吡嗪基,喹喔啉基(quinoxolyl),哌啶基,吡喃基,吡唑啉基,哌嗪基,嘧啶基,哒嗪基,吗啉基,硫杂吗啉基(thiamorpholinyl),呋喃基,噻吩基,三唑基,噻唑基,咔啉基(carbolinyl,),四唑基,噻唑烷基,苯并呋喃基(benzofuranoyl),硫杂吗啉基砜,ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="21"/>唑基,ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="21"/>二唑基,苯并ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="21"/>唑基,氧代哌啶基,氧代吡咯烷基,氧代吖庚因基(oxoazepinyl),吖庚因基(azepinyl),异ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="21"/>唑基(isoxozolyl),异噻唑基,呋咱基(furazanylxa0),四氢吡喃基,四氢呋喃基,噻唑基,噻二唑基,间二氧杂环戊烯基(dioxolyl),二氧杂环己烯基(dioxinyl),氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl),苯并间二氧杂环戊烯基,二硫戊环基(dithiolyl),苯硫基,四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl),环丁砜基,二氧杂环己烷基,二氧戊环基,四氢呋喃并二氢呋喃基(tetahydrofurodihydrofuranyl),四氢吡喃并二氢呋喃基(tetrahydropyranodihydrofuranyl),二氢吡喃基,四氢呋喃并呋喃基(tetradyrofurofuranyl)和四氢吡喃并呋喃基(tetrahydropyranofuranyl)。xa0任选的取代基是羟基、卤素、氨基和低级烷基。xa0保护基可以选自本领域技术人员已知的基团,包括在Greene,Theodoraxa0W.;Wuts,Peterxa0G.xa0M.,Protectivexa0Groupsxa0inxa0Organicxa0Synthesis.第二版(1991),第473页或Kocienski,Philipxa0J.xa0Protectingxa0Groups.第三版2005(2005),第679页中公开的保护基。xa0直接连接有-OP¹的(I-I)和(II-II)中所示的吡啶酮环在AA、BB和CC中成为如下所示的紧挨着Q环的环:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="107"/>因此,步骤P-2)可以在产生Q环之前或之后进行,这种产生Q环的步骤在这里以及WOxa02006/1116764中有描述。本发明特征在于是如上所述的方法,其中所述步骤P-2)在Q环的产生之前进行,且其中所述吡啶酮化合物具有式AA或化学式BB或式CC。xa0本发明特征在于是如上所述的方法,其中所述步骤P-2)在Q环的产生之后进行,且其中所述吡啶酮化合物具有式AA或式BB或式CC。xa0本发明特征在于是如上所述的方法,其中该吡啶酮化合物具有式AA。xa0本发明特征在于是如上所述的方法,其中该吡啶酮化合物具有式BB。xa0本发明特征在于是如上所述的方法,其中该吡啶酮化合物具有式CC。xa0本发明的一部分也是新型中间体,例如下式(DD)的中间体:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="249"/>其中P¹xa0如上所述,尤其苄基。本发明提供了制备下式(AA)、(BB)或(CC)的吡啶酮化合物的方法:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="311"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="332"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="337"/>包括以下步骤:P-1)xa0将下式(I-I)xa0的化合物溴化,以产生下式(II-II)的溴化合物:ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="390"/>其中:R是–CHO、–CH(OH)₂、–CH(OH)(OR⁴)、-CH(OH)-CH₂OH或-CH(OR⁵)(OR⁶);P¹是H或羟基保护基;P³是H或羧基保护基;R⁴是低级烷基;R⁵和R⁶xa0独立地是低级烷基,或者R⁵和R⁶xa0可以是低级烷基且连接以形成5-、6-或7-元环,P-2)xa0用反应剂2,4-二氟苯基-CH₂-NH₂和一氧化碳产生2,4-二氟苯基-CH₂-NH-C(O)-侧链,从而形成式III-III的化合物:ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="249"/>III-IIIP-3)xa0将式III-III的化合物缩合和去苄基化,以形成式AA、BB或CC的化合物。本发明还特征在于是如上所述的方法,其中P¹是苄基;P³是甲基;且R是–CHO、–CH(OH)(OR⁴)、-CH(OR⁵)(OR⁵),其中R⁴和R⁵是低级烷基。xa0这里还描述了制备下式(I)的化合物的方法:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="212"/>其中:R是–CHO、–CH(OH)₂或–CH(OH)(OR⁴);P¹是H或羟基保护基;P³是H或羧基保护基;R³是H、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基和任选取代的氨基;R⁴是低级烷基;R^x是H、卤素或R²-X-NR¹-C(O)-;R²是任选取代的芳基;X是单键,选自O、S、SO、SO₂和NH中的杂原子,或其中各自可以插入杂原子的低级亚烷基或低级亚烯基;以及R¹是H或低级烷基,该方法包括以下步骤:i)xa0让式(II)的化合物:ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="209"/>与式xa0(III)或(IV)的胺反应:ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="194"/>其中R⁵和R⁶xa0独立地是低级烷基,或者R^5xa0和R⁶xa0能够是烷基且连接以形成5-、6-或7-元环,ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="156"/>,从而分别产生式(V)或(VI)的中间体:ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="277"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="243"/>以及ii)xa0将(V)或(VI)再官能化,从而产生(I)。这些方法中使用的特定化合物包括以下实施例中使用的下式(IIa)、(VIa)、(VIb)和(Ia)的那些化合物:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="213"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="204"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="212"/>ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="196"/>合成程序的产物xa0(Ia)xa0可以与例如式H₂NCH₂CH₂CH₂OH的胺缩合、溴化(如果是R^x是H)、羰基化和酰胺化,以及最后去苄基化,以获得WOxa02006/116764在第240页表示为(I-7)的化合物,其中(R)_m是4-F,且R^a是H。或者,这种化合物可以用(I)开始来合成,其中R^x是对-F-苯基-CH₂-NH-C(O)-,R³是H,P¹是苄基(Bn),且P³是羧基保护基。更详细地说,步骤i)xa0可以在质子或非质子溶剂例如EtOH、THF或DMF中在约50-150°C的温度下进行约1-10小时。xa0更详细而言,对于二醇起始原料(VI),步骤ii)xa0可以用氧化剂例如NaIO₄、RuO₄或Pb(OAc)₄xa0在溶剂例如H₂O、MeOH或CH₃CNxa0中在环境温度下进行1小时或多个小时。对于缩醛类型起始原料例如(V),反应可以在酸例如HCl、CF₃COOH或HCOH中任选在加热下进行。xa0步骤ii)xa0还可以包括在R^x位置再官能化,例如,R^x=H再官能化为R^x=Brxa0,任选进一步再官能化为R^x=R²-X-NR¹-C(O)-。步骤ii)xa0还可以包括P³的再官能化,例如P³=H再官能化为P³=Me。xa0更详细地,步骤P-1)可以通过用包括但不限于N-溴琥珀酰亚胺或溴的溴源,在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、THF或乙酸等中处理式I-I的化合物来进行。该转化尤其可以在-10°C到50°C的温度下进行,以产生式II-II的化合物。xa0更详细地,步骤P-2)可以通过用2,4-二氟苯基-CH₂-NH₂、一氧化碳、适合的碱和钯(0)源和任选适当的配体,在惰性溶剂中任选在加热下处理式II-II的化合物来进行。该一氧化碳可以是在大气压(14.7xa0psi)下或在高压(elevatedxa0pressure)下,尤其在高达60xa0psi的范围内,但有时候可能需要更高的压力。碱包括但不限于叔胺碱,例如二异丙基乙胺和三乙胺等。无机碱例如乙酸钾和磷酸钾也是具有重要意义的碱。适合的Pdxa0(0)源包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)(tetrakisxa0triphenylphosphinexa0palladiumxa0(0))。在一些情况下,Pd(II)前体可用于就地产生Pdxa0(0)。适合的Pd(II)前体包括但不限于Pd(OAc)₂、Pd(OCOCF₃)₂,且配体包括Xantphos、二苯基膦基二茂铁(dppf)、三苯基膦等。溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、DMSO等。任选在环境温度到150°C的范围内加热混合物。xa0本发明也特征在于是式AA的化合物xa0(化合物13,实施例1)盐及其水合物的晶体形式。本发明特征在于:xa0(1)xa0xa0式AA的化合物的盐或其水合物:ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="277"/>xa0xa0xa0xa0AA(2)xa0xa0式AA的化合物的钠盐或其水合物的晶体形式:ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="277"/>xa0xa0AA(3)xa0xa0具有选自(i)和(ii)中的一种或多种物理性能的(2)的晶体形式:(i)xa0在X射线粉末衍射图中具有在6.4°±xa00.2°、9.2°±xa00.2°、13.8°xa0±xa00.2°、19.2°xa0±xa00.2°和21.8°xa0±xa00.2°xa02-θ度下的特征性衍射峰;以及(ii)xa0具有在1641cm^-1xa0±xa02cm^-1、1536cm^-1xa0±xa02cm^-1、1503cm^-1xa0±xa02cm^-1和1424cm^-1xa0±xa02cm^-1处的特征性红外吸收光谱。(4)xa0在X射线粉末衍射图形中具有在6.4°±0.2°、9.2°±xa00.2°、13.8°±xa00.2°、19.2°xa0±xa00.2°xa0和21.8°xa0±xa00.2°xa02-θ度的特征性衍射峰的(2)的晶体形式。xa0(5)xa0xa0在X射线粉末衍射图形中具有在6.4°xa0±xa00.2°,xa09.2°xa0±xa00.2°,xa013.8°±xa00.2°,xa014.6°xa0±xa00.2°,xa015.2°xa0±xa00.2°,xa017.6°xa0±xa00.2°,xa019.2°xa0±xa00.2°,xa021.8°±xa00.2°,xa024.1°xa0±xa00.2°和28.7°xa0±xa00.2°xa0xa02-θ度的特征性衍射峰的(2)的晶体形式。xa0(6)xa0xa0具有1641cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01536cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01503cm^-1xa0±xa02cm^-1和1424cm^-1xa0±xa02cm^-1处的特征性红外吸收谱的(2)的晶体形式。xa0(7)xa0xa0具有在1641cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01536cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01503cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01424cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01282cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01258cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01093cm^-1xa0±xa02cm^-1和1069cm^-1xa0±xa02cm^-1处的特征性红外吸收光谱的(2)的晶体形式。xa0(8)xa0xa0具有选自(a)-(c)中的一种或多种谱的(2)的晶体形式:xa0(a)xa0具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图;(b)xa0基本如图2所示的红外吸收光谱;和(c)xa0基本上如图3所示的固态¹³C-NMR谱。(9)xa0xa0具有选自(iii)和(iv)中的一种或多种物理性能的(2)的晶体形式:xa0(iii)xa0在X射线粉末衍射图中具有在8.0°xa0±xa00.2°,xa09.3°xa0±xa00.2°,xa011.3°xa0±xa00.2°,xa016.0°xa0±xa00.2°和22.8°xa0±xa00.2°2-θ度的特征性衍射峰;以及(iv)xa0具有在1637cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01536cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01501cm^-1xa0±xa02cm^-1和1422cm^-1xa0±xa02cm^-1处的特征性红外吸收谱。(10)xa0xa0在X射线粉末衍射图中具有在8.0°±0.2°、9.3°±xa00.2°、11.3°±xa00.2°、16.0°xa0±xa00.2°和22.8°xa0±xa00.2°xa02-θ度的特征性衍射峰的(2)的晶体形式。xa0(11)xa0xa0在X射线粉末衍射图中具有在8.0°xa0±xa00.2°,xa09.3°xa0±xa00.2°,xa011.3°xa0±xa00.2°,xa015.4°xa0±xa00.2°,xa016.0°xa0±xa00.2°,xa018.7°xa0±xa00.2°,xa019.1°xa0±xa00.2°,xa019.8°±xa00.2°,xa022.8°xa0±xa00.2°和26.8°xa0±xa00.2°xa02-θ度的特征性衍射峰的(2)的晶体形式。xa0(12)xa0xa0具有在1637cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01536cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01501cm^-1xa0±xa02cm^-1和1422cm^-1xa0±xa02cm^-1处的特征性红外吸收光谱的(2)的晶体形式。xa0(13)xa0xa0具有在1637cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01536cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01501cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01422cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01277cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01258cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01093cm^-1xa0±xa02cm^-1和1069cm^-1xa0±xa02cm^-1处的特征性红外吸收光谱的(2)的晶体形式。xa0(14)xa0xa0具有选自(d)和(e)中的一种或多种谱的(2)的晶体形式:xa0(d)xa0基本如图4所示的X射线粉末衍射图;和(e)xa0基本上如图5所示的红外吸收光谱。(15)xa0xa0含有如在(2)-(14)的任一项中所定义的晶体形式的药物组合物。xa0(16)xa0xa0如在(2)-(14)的任一项中定义的晶体形式的制备方法。xa0本发明特征在于式AA的化合物的盐的晶体形式,尤其钠盐。xa0本发明特征在于式AA的化合物的盐、尤其钠盐的水合物的晶体形式。xa0本发明也包括式AAxa0(化合物12,实施例1)的化合物的晶体形式。细节如(17)-(22)所示:xa0(17)xa0xa0式AA的化合物的晶体形式:ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="277"/>xa0xa0AA具有选自(v)和(vi)中的一种或多种物理性能的晶体形式:(v)xa0在X射线粉末衍射图中具有在5.4°xa0±xa00.2°,xa010.7°xa0±xa00.2°,xa012.3°xa0±xa00.2°,xa015.2°xa0±xa00.2°和16.4°xa0±xa00.2°xa02-θ度的特征性衍射峰;以及(vi)xa0具有在1658cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01628cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01540cm^-1xa0±xa02cm^-1和1498cm^-1xa0±xa02cm^-1处的特征性红外吸收光谱。(18)xa0xa0式AA的化合物的晶体形式:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="277"/>xa0xa0AA在X射线粉末衍射图中具有在5.4°xa0±xa00.2°、10.7°xa0±xa00.2°、12.3°xa0±xa00.2°、15.2°xa0±xa00.2°和16.4°xa0±xa00.2°xa02-θ度的特征性衍射峰。(19)xa0xa0式AA的化合物的晶体形式:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="277"/>xa0AA在X射线粉末衍射图中具有在5.4°xa0±xa00.2°,xa010.7°xa0±xa00.2°,xa012.3°xa0±xa00.2°,xa014.3°xa0±xa00.2°,xa015.2°xa0±xa00.2°,xa016.4°xa0±xa00.2°,xa021.7°xa0±xa00.2°,xa024.9°xa0±xa00.2°,xa025.4°xa0±xa00.2°和27.9°xa0±xa00.2°xa02-θ度的特征性衍射峰。(20)xa0xa0式AA的化合物的晶体:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="277"/>xa0xa0AA具有在1658cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01628cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01540cm^-1xa0±xa02cm^-1和1498cm^-1xa0±xa02cm^-1处的特征性红外吸收谱。(21)xa0xa0式AA的化合物的晶体:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="277"/>xa0xa0AA具有在1658cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01628cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01540cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01498cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01355cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01264cm^-1xa0±xa02cm^-1,xa01238cm^-1xa0±xa02cm^-1xa0,xa01080cm^-1xa0±xa02cm^-1和1056cm^-1xa0±xa02cm^-1处的特征性红外吸收光谱。(22)xa0xa0式AA的化合物的晶体:xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="277"/>xa0xa0AA具有选自(f)和(g)中的一种或多种谱:(f)xa0基本如图6所示的X射线粉末衍射图;和(g)xa0基本上如图7所示的红外吸收光谱。化合物13和13bxa0(化合物13的一水合物形式)的晶体显示了在水或盐水中的高溶解度,高生物利用率(BA),高最大值药物浓度(Cmax),短的最大药物浓度时间(Tmax),对热或光的高稳定性,和/或良好的操纵灵便性。因此,化合物13和13b的晶体适合作为药物成分。xa0在以下实施例和整个说明书中,可使用下列缩写:Me(甲基),Bn(苄基),Aq(水溶液),Et(乙基),°C(摄氏度)。xa0实施例在以下实施例中,描述本发明的溴化和酰胺化反应实施例包括实施例C、实施例2和实施例CC。xa0以下实施例仅仅用于说明,不打算以任何方式限制本发明的范围。xa0实施例1和3xa0实施例1e和3e的起始原料是式(IIa)的化合物,其在以下作为化合物5以及在WOxa02006/116764的第113页作为化合物#101示出。以下作为化合物8示出的产物具有化学式(I)。以下作为化合物13示出的最终产物是WOxa02006/116764的第240页的式(I-7)的化合物,其中(R)_m是2,4-二-F且R^a是H,然而,前提是在第65页的式(XXVI)中标明为R¹⁶的位置具有α甲基。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="553"/>因此,在以上实施例1的程序中,化合物5与WOxa02006/116764的113页的化合物101以及本发明的方法的式(IIa)相同;以上化合物6与本发明的方法的式(VIa)相同;以上化合物7与本发明的方法式(VIb)相同;以及化合物8与本发明的方法的式(Ia)相同。本发明方法的步骤i)是5至6,而步骤ii)是6至8。xa0实施例1axa0向2000xa0g的化合物1xa0(1.0当量)在14.0xa0L的MeCN中的浆料中添加2848xa0g的苄基溴(1.05当量)和2630xa0g的K₂CO_3xa0(1.2当量)。将该混合物在80°C下搅拌5小时,并冷却至13°C。将沉淀过滤,并用5.0xa0L的MeCN洗涤。将该滤液浓缩,并将3.0xa0L的THF加入到该残留物中。将该THF溶液浓缩,得到3585g的油状的粗化合物2。不用进一步提纯,化合物2在下一步中使用。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.60xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa07.4–7.3xa0(m,xa05H),xa06.37xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.17xa0(s,xa02H),xa02.09xa0(s,xa03H)。xa0实施例1bxa0向904gxa0粗化合物2中添加5.88xa0L的THF,并将该溶液冷却至-60°C。在-60°C下,用2小时将5.00xa0L的双(三甲基甲硅烷基氨基)锂在THFxa0(1.25当量)中的1.0M溶液滴加到化合物2的溶液中。然后,在-60°C下添加509xa0g的苯甲醛(1.2当量)在800xa0mL的THF中的溶液,并将该反应混合物在-60°C下老化1小时。在低于2°C下,将该THF溶液倒入1.21xa0L的浓HCl、8.14xa0L的冰水和4.52xa0L的EtOAc的混合物中。有机层用2.71xa0L的盐水(两次)洗涤,水性层用3.98xa0L的EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩。向该混合物中添加1.63xa0L的甲苯,并再浓缩(两次),从而提供化合物3的甲苯浆料。过滤,用0.90xa0L冷甲苯洗涤并干燥,获得955xa0g的作为晶体的化合物3xa0(基于化合物1的收率74%)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.62xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa07.5–7.2xa0(m,xa010H),xa06.38xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.16xa0(d,xa0Jxa0=xa011.4xa0Hz,xa01H),xa05.09xa0(d,xa0Jxa0=xa011.4xa0Hz,xa01H),xa04.95xa0(dd,xa0Jxa0=xa04.8,xa09.0xa0Hz,xa01H),xa03.01xa0(dd,xa0Jxa0=xa09.0,xa014.1xa0Hz,xa01H),xa02.84xa0(dd,xa0Jxa0=xa04.8,xa014.1xa0Hz,xa01H)。xa0实施例1cxa0在低于30°C下,向882xa0g的化合物3xa0(1.0当量)在8.82xa0L的THF中的溶液中添加416xa0g的Et₃N(1.5当量)和408xa0g的甲烷磺酰氯(1.3当量)。在证实化合物3消失后,在低于30°C下将440xa0mL的NMP和1167xa0g的DBUxa0(2.8当量)加入到反应混合物中,并将该反应混合物老化30分钟。该混合物用1.76xa0L的16%硫酸中和,该有机层用1.76xa0L的2%xa0Na₂SO₃水溶液洗涤。在有机层浓缩后,添加4.41xa0L的甲苯,并且将该混合物浓缩(三次)。在添加4.67xa0L的己烷后,将该混合物用冰浴冷却。过滤,用1.77xa0L的己烷洗涤并干燥,提供了780xa0g的作为晶体的化合物4xa0(94%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.69xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa07.50–7.25xa0(m,xa010H),xa07.22xa0(d,xa0Jxa0=xa016.2xa0Hz,xa01H),xa07.03xa0(d,xa0Jxa0=xa016.2xa0Hz,xa01H),xa06.41xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.27xa0(s,xa02H)。xa0实施例1dxa0在低于25°C下,向822xa0g的化合物4xa0(1.0当量)和11.2xa0g的xa0RuCl₃·nH₂O(0.02当量)在2.47xa0L的MeCN、2.47xa0Lxa0的EtOAc和2.47xa0L的H₂Oxa0中的混合物中添加2310xa0g的NaIO₄(4.0当量)。在老化1小时之后,在低于25°C下,将733xa0g的NaClO₂(3.0当量)加入到该混合物中。在老化1小时之后,将沉淀过滤,用8.22xa0L的EtOAc洗涤。向该滤液中添加1.64xa0L的50%xa0Na₂S₂O₃水溶液、822xa0mL的H₂O和630xa0mL的浓HCl。该水性层用4.11xa0L的EtOAc萃取,且将该有机层合并和浓缩。向该残留物中添加4xa0L的甲苯,并且将该混合物浓缩以及用冰浴冷却。过滤,用1xa0L的甲苯洗涤并干燥,提供了372xa0g的作为晶体的化合物5xa0(56%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.78xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa07.54–7.46xa0(m,xa02H),xa07.40–7.26xa0(m,xa03H),xa06.48xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.6xa0(brs,xa01H),xa05.31xa0(s,xa02H)。xa0实施例1exa0将509xa0g的化合物5xa0(1.0当量)和407xa0g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(2.5当量)在1.53xa0L的EtOH中的混合物在65°C下搅拌1小时,并且在80°C下搅拌6小时。在添加了在200xa0mL的EtOH中的18.8xa0g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1当量)之后,将该混合物在80°C下搅拌1小时。在添加了在200xa0mL的EtOH中的18.8xa0g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1当量)之后,将该混合物在80°C下搅拌30分钟。在冷却和添加509xa0mL的H₂O之后,将该混合物浓缩。向该残留物中添加2.54xa0L的H₂O和2.54xa0L的AcOEt。在分离之后,水性层用1.02xa0L的EtOAc洗涤。在低于12°C下向该水性层中添加2.03xa0L的12%硫酸,以获得化合物6的晶体。过滤,用1.53xa0L的冷H₂O洗涤并干燥,提供了576g的作为晶体的化合物6xa0(83%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa07.67xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa07.5–7.2xa0(m,xa05H),xa06.40xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa05.07xa0(s,xa02H),xa04.2–4.0xa0(m,xa01H),xa03.9–3.6xa0(m,xa02H),xa03.38xa0(dd,xa0Jxa0=xa04.2,xa010.8xa0Hz,xa01H),xa03.27xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.0,xa010.8xa0Hz,xa01H)。xa0实施例1fxa0向576xa0g的化合物6xa0(1.0当量:含有5.8%的H₂O)在2.88xa0L的NMP中的浆料中添加431xa0g的NaHCO₃xa0(3.0当量)和160xa0mL的甲基碘(1.5当量),并将混合物在室温下搅拌4小时。在冷却到5°C之后,将1.71xa0L的2Nxa0HCl和1.15xa0L的20%xa0NaCl水溶液加入到低于10°C的混合物中,以获得化合物7的晶体。过滤,用1.73xa0L的H₂O洗涤并干燥,提供了507g的作为晶体的化合物7xa0(89%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa07.59xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa07.40–7.28xa0(m,xa05H),xa06.28xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa05.21xa0(d,xa0Jxa0=xa05.4xa0Hz,xa01H),xa05.12xa0(d,xa0Jxa0=xa010.8xa0Hz,xa01H),xa05.07xa0(d,xa0Jxa0=xa010.8xa0Hz,xa01H),xa04.83xa0(t,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa03.97xa0(dd,xa0Jxa0=xa02.4,xa014.1xa0Hz,xa01H),xa03.79xa0(s,xa03H),xa03.70xa0(dd,xa0Jxa0=xa09.0,xa014.4xa0Hz,xa01H),xa03.65–3.50xa0(m,xa01H),xa03.40–3.28xa0(m,xa01H),xa03.26–3.14xa0(m,xa01H)。xa0实施例1gxa0向507xa0g的化合物7xa0(1.0当量)在5.07xa0L的MeCN、5.07xa0L的H₂O和9.13xa0g的AcOHxa0(0.1当量)的混合物中添加390xa0g的NaIO₄xa0(1.2当量),并将该混合物在室温下搅拌2小时。在添加1.52xa0L的10%xa0Na₂S₂O₃水溶液后,将该混合物浓缩,并冷却到10°C。过滤,用H₂O洗涤并干燥,提供了386g的作为晶体的化合物8xa0(80%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa07.62xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa07.42–7.30xa0(m,xa05H),xa06.33xa0(d,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa02H),xa06.29xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa05.08xa0(s,xa02H),xa04.95-4.85xa0(m,xa01H),xa03.80xa0(s,xa03H),xa03.74xa0(d,xa0Jxa0=xa05.1xa0Hz,xa02H)。xa0实施例1hxa0在通过加热将378xa0g的化合物8xa0(1.0当量)在3.78xa0L的MeOH中的混合物溶解后,将溶液浓缩。向该残留物中添加1.51xa0L的甲苯,并且将该混合物浓缩。向该残留物中添加1.89xa0L的甲苯、378xa0mL的AcOH和137xa0g的(R)-3-氨基-丁-1-醇(1.3当量),并将该混合物加热至90°C,在90°C下搅拌2.5小时并浓缩。向该残留物中添加1.89xa0L的甲苯,并且将该混合物浓缩。该残留物用3.78xa0L和1.89xa0L的CHCl₃萃取,并且用2×1.89xa0L的H₂O洗涤。将机层合并和浓缩。向该残留物中添加1.89xa0L的EtOAc,并将该混合物浓缩。在添加1.89xa0L的EtOAc之后,过滤,用1.13xa0L的EtOAc洗涤并干燥,提供335xa0g的作为晶体的化合物9xa0(83%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.70–7.58xa0(m,xa02H),xa07.40–7.24xa0(m,xa03H),xa07.14xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa02H),xa06.47xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa05.35xa0(d,xa0Jxa0=xa010.2xa0Hz,xa01H),xa05.28xa0(d,xa0Jxa0=xa010.2xa0Hz,xa01H),xa05.12xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa06.3xa0Hz,xa01H),xa05.05–4.90xa0(m,xa01H),xa04.07xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa013.5xa0Hz,xa01H),xa04.00–3.86xa0(m,xa03H),xa02.23–2.06xa0(m,xa01H),xa01.48xa0(ddd,xa0Jxa0=xa02.4,xa04.5,xa013.8xa0Hz,xa01H),xa01.30xa0(d,xa0Jxa0=xa06.9xa0Hz,xa03H)。xa0实施例1ixa0向332xa0g的化合物9(1.0当量)在1.66xa0L的NMP中的浆料中添加191xa0g的NBS(1.1当量),并将该混合物在室温下搅拌2小时。在添加1.26xa0L的H₂O后,将该混合物搅拌30分钟。在添加5.38xa0L的H₂O并将该混合物在10°C下老化30分钟和在5°C下老化1小时后,过滤,用1.33xa0L的冷H₂O洗涤并干燥,提供了362xa0g的作为晶体的化合物10xa0(89%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.69–7.63xa0(m,xa02H),xa07.59xa0(s,xa01H),xa07.38–7.24xa0(m,xa03H),xa05.33xa0(d,xa0Jxa0=xa010.2xa0Hz,xa01H),xa05.25xa0(d,xa0Jxa0=xa09.9xa0Hz,xa01H),xa05.12xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.05-4.90xa0(m,xa01H),xa04.11xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa013.2xa0Hz,xa01H),xa04.02–3.88xa0(m,xa03H),xa02.21–2.06xa0(m,xa01H),xa01.49xa0(ddd,xa0Jxa0=xa02.4,xa04.5,xa014.1xa0Hz,xa01H),xa01.31xa0(d,xa0Jxa0=xa06.9xa0Hz,xa03H)。xa0实施例1jxa0在一氧化碳气氛下,将33.5xa0gxa0的化合物xa010(1.0当量)、34.8xa0mL的xa0i-Pr₂NEt(2.5当量)、14.3xa0mL的2,4-二氟苄胺xa0(1.5xa0当量)和4.62xa0g的Pd(PPh₃)₄(0.05当量)在335xa0mL的DMSO中的混合物在90°C下搅拌5.5小时。在冷却之后,将沉淀过滤,并用50xa0mL的2-丙醇洗涤。在将502xa0mL的H₂O和670xa0mL的AcOEt添加到该滤液中后,有机层用335xa0mL的0.5Nxa0HCl水溶液和335xa0mL的H₂O洗涤,水性层用335xa0mL的AcOEt萃取。将机层合并和浓缩。向该残留物中添加150xa0mL的2-丙醇,并将该混合物浓缩。在添加150xa0mL的2-丙醇、浓缩、冷却至20°C并过滤之后,获得化合物11的粗晶体。在通过加热将粗晶体溶解在380xa0mL的丙酮中之后,将沉淀过滤,并将滤液浓缩。在添加200xa0mL的EtOH、浓缩、添加150mL的EtOH、浓缩、冷却并过滤之后,获得化合物11的粗晶体。在通过加热将粗晶体溶解在450xa0mL的丙酮中之后,将溶液浓缩。向该残留物中添加150xa0mL的2-丙醇,并将该混合物浓缩(两次)。在将该残留物冷却、过滤、用2-丙醇洗涤并干燥之后,获得了34.3g的作为晶体的化合物11xa0(84%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa010.40xa0(t,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa01H),xa08.35xa0(s,xa01H),xa07.66–7.58xa0(m,xa02H),xa07.42–7.24xa0(m,xa05H),xa06.78–6.74xa0(m,xa02H),xa05.30xa0(d,xa0Jxa0=xa09.9xa0Hz,xa01H),xa05.26xa0(d,xa0Jxa0=xa010.2xa0Hz,xa01H),xa05.15xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.05-4.90xa0(m,xa01H),xa04.64xa0(d,xa0Jxa0=xa05.4xa0Hz,xa02H),xa04.22xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa013.5,xa01H),xa04.09xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.0,xa013.2xa0Hz,xa01H),xa04.02–3.88xa0(m,xa02H),xa02.24–1.86xa0(m,xa01H),xa01.50xa0(ddd,xa0Jxa0=xa02.4,xa04.5,xa014.1xa0Hz,xa01H),xa01.33xa0(d,xa0Jxa0=xa07.2xa0Hz,xa03H)。xa0实施例1kxa0在氢气气氛下,将28.0xa0g的化合物11xa0(1.0当量)和5.6xa0g的10%xa0Pd-C在252xa0mL的THF和28xa0mL的MeOH中的混合物搅拌1小时。在过滤(Pd-C)沉淀并用45xa0mL的THF洗涤后,添加5.6xa0g的10%xa0Pd-C,并将该混合物在氢气气氛下搅拌1.5小时。在将Pd-C过滤并用150xa0mL的CHCl₃/MeOHxa0(9/1)洗涤之后,将该滤液浓缩。在通过加热将该残留物溶解在1.38xa0L的EtOH中后,溶液逐渐地被冷却至室温。在过滤之后,将滤液浓缩和冷却。过滤,用EtOH洗涤并干燥,提供了21.2g的作为晶体的化合物12xa0(92%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa012.51xa0(s,xa01H),xa010.36xa0(t,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01xa0H),xa08.50xa0(s,xa01H),xa07.39xa0(td,xa0Jxa0=xa08.7,xa06.3xa0Hz,xa01H),xa07.24xa0(ddd,xa0Jxa0=xa02.6,xa09.5,xa010.8xa0Hz,xa01H),xa07.12–7.00xa0(m,xa01H),xa05.44xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa05.7xa0Hz,xa01H),xa04.90-4.70xa0(m,xa01H),xa04.65–4.50xa0(m,xa01H),xa04.54xa0(d,xa0Jxa0=xa05.1xa0Hz,xa02H),xa04.35xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.0,xa013.8xa0Hz,xa01H),xa04.10–3.98xa0(m,xa01H),xa03.96–3.86xa0(m,xa01H),xa02.10–1.94xa0(m,xa01H),xa01.60–1.48xa0(m,xa01H),xa01.33xa0(d,xa0Jxa0=xa06.9xa0Hz,xa03H)。实施例1lxa0在通过加热将18.0xa0g的化合物12xa0(1.0当量)溶解在54xa0mL的EtOH中后,随后过滤,在80°C下将21.5xa0mL的2Nxa0NaOH水溶液(1.0当量)加入到该溶液中。将该溶液逐渐地冷却至室温。过滤,用80xa0mL的EtOH洗涤并干燥,提供了18.8g的作为晶体的化合物13xa0(99%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa010.70xa0(t,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa01H),xa07.89xa0(s,xa01H),xa07.40–7.30xa0(m,xa01H),xa07.25–7.16xa0(m,xa01H),xa07.06–6.98xa0(m,xa01H),xa05.22–5.12xa0(m,xa01H),xa04.87-4.74xa0(m,xa01H),xa04.51xa0(d,xa0Jxa0=xa05.4xa0Hz,xa02H),xa04.35-4.25xa0(m,xa01H),xa04.16xa0(dd,xa0Jxa0=xa01.8,xa014.1xa0Hz,xa01H),xa04.05–3.90xa0(m,xa01H),xa03.86–3.74xa0(m,xa01H),xa02.00–1.72xa0(m,xa01H),xa01.44–1.32xa0(m,xa01H),xa01.24xa0(d,xa0Jxa0=xa06.9xa0Hz,xa03H)。xa0实施例1mxa0实施例1m示出了制备结晶化合物13b的方法,其为化合物13的一水合物形式。在30°C下将30.0xa0g的化合物13xa0(1.0当量)溶解在600xa0mL的THF-水溶液(8:2)中之后,将36.0ml的2Nxa0NaOH水溶液(1.0当量)加入到该溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将该沉淀过滤,用150xa0mL的THF-水溶液(8:2)、150xa0mL的THF洗涤。在85°C下干燥并进行湿度调节,获得了30.4xa0g的作为晶体的化合物13bxa0(化合物13的一水合物,93%收率)。xa0实施例3xa0实施例3a向2000xa0g的化合物1xa0(1.0当量)在14.0xa0L的MeCN中的浆料中添加2848xa0g的苄基溴(1.05当量)和2630xa0g的K₂CO₃xa0(1.2当量)。将该混合物在80°C下搅拌5小时,并冷却至13°C。将沉淀过滤,并用5.0xa0L的MeCN洗涤。将该滤液浓缩,并将3.0xa0L的THF加入到该残留物中。将该THF溶液浓缩,以得到3585g的油状的粗化合物2。不用进一步提纯,化合物2在下一步中使用。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.60xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa07.4–7.3xa0(m,xa05H),xa06.37xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.17xa0(s,xa02H),xa02.09xa0(s,xa03H)。xa0实施例3bxa0向904gxa0粗化合物2中添加5.88xa0L的THF,并将该溶液冷却至-60°C。在-60°C下,用2小时将5.00xa0L的双(三甲基甲硅烷基氨基)锂在THFxa0(1.25当量)中的1.0M溶液滴加到化合物2的溶液中。然后,在-60°C下添加509xa0g的苯甲醛(1.2当量)在800xa0mL的THF中的溶液,并将该反应混合物在-60°C下老化1小时。在低于2°C下,将该THF溶液倒入1.21xa0L的浓HCl、8.14xa0L的冰水和4.52xa0L的EtOAc的混合物中。有机层用2.71xa0L的盐水(两次)洗涤,水性层用3.98xa0L的EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩。向该混合物中添加1.63xa0L的甲苯,并再浓缩(两次),从而提供化合物3的甲苯浆料。过滤,用0.90xa0L冷甲苯洗涤并干燥,获得955xa0g的作为晶体的化合物3xa0(基于化合物1的74%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.62xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa07.5–7.2xa0(m,xa010H),xa06.38xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.16xa0(d,xa0Jxa0=xa011.4xa0Hz,xa01H),xa05.09xa0(d,xa0Jxa0=xa011.4xa0Hz,xa01H),xa04.95xa0(dd,xa0Jxa0=xa04.8,xa09.0xa0Hz,xa01H),xa03.01xa0(dd,xa0Jxa0=xa09.0,xa014.1xa0Hz,xa01H),xa02.84xa0(dd,xa0Jxa0=xa04.8,xa014.1xa0Hz,xa01H)。xa0实施例3cxa0在低于30°C下,向882xa0g的化合物3xa0(1.0当量)在8.82xa0L的THF中的溶液中添加416xa0g的Et₃N(1.5当量)和408xa0g的甲烷磺酰氯(1.3当量)。在证实化合物3消失后,在低于30°C下将440xa0mL的NMP和1167xa0g的DBUxa0(2.8当量)加入到反应混合物中,并将该反应混合物老化30分钟。该混合物用1.76xa0L的16%硫酸中和,有机层用1.76xa0L的2%xa0Na₂SO₃水溶液洗涤。在有机层浓缩后,添加4.41xa0L的甲苯,并且将该混合物浓缩(三次)。在添加4.67xa0L的己烷后,将该混合物用冰浴冷却。过滤,用1.77xa0L的己烷洗涤并干燥,提供了780xa0g的作为晶体的化合物4xa0(94%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.69xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa07.50–7.25xa0(m,xa010H),xa07.22xa0(d,xa0Jxa0=xa016.2xa0Hz,xa01H),xa07.03xa0(d,xa0Jxa0=xa016.2xa0Hz,xa01H),xa06.41xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.27xa0(s,xa02H)。xa0实施例3dxa0在20°C下,用2.5小时向10.0xa0g的化合物4和13.6xa0mg的RuCl₃·nH₂O在95xa0mL的MeCN和10xa0mL的水中的混合物中添加155ml的水、7.2xa0g的氢硫酸和15.5xa0g的NaIO₄。在老化1小时之后,将有机层与水性层分离,水性层用30mL乙酸乙酯萃取。水性层用30mL的乙酸乙酯再次萃取,并将有机层合并。将6xa0mL的5%xa0NaHSO₃溶液加入到合并的有机层中,并将各层分离。通过添加4.0g的2Mxa0NaOH溶液将有机层调节到pHxa06.0,并分离水性层。在添加60xa0mL的5%xa0NaHCO₃溶液和257mg的TEMPO之后,在25°C下用1小时将25.9xa0g的NaClO溶液加入到反应混合物中并搅拌30分钟,以检查反应完成。在分离各层之后,添加42.5ml的5%xa0Na₂SO₃溶液和30ml的AcOEt并分离。水性层用30mL的AcOEt萃取,并分离。在20°C下用1小时将12%xa0H₂SO₄加入到反应混合物中,并将该混合物冷却至5°C。在将该混合物搅拌30分钟之后,将该混合物过滤,用30xa0mL的水洗涤两次并干燥,提供5.7xa0g的作为晶体的化合物5xa0(70%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.78xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa07.54–7.46xa0(m,xa02H),xa07.40–7.26xa0(m,xa03H),xa06.48xa0(d,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.6xa0(brs,xa01H),xa05.31xa0(s,xa02H)。xa0实施例3exa0将509xa0g的化合物5xa0(1.0当量)和407xa0g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(2.5当量)在1.53xa0L的EtOH中的混合物在65°C下搅拌1小时,并且在80°C下搅拌6小时。在添加了在200xa0mL的EtOH中的18.8xa0g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1当量)之后,并将该混合物在80°C下搅拌1小时。在添加了在200xa0mL的EtOH中的18.8xa0g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1当量)之后,将该混合物在80°C下搅拌30分钟。在冷却和添加509xa0mL的H₂O之后,将该混合物浓缩。向该残留物中添加2.54xa0L的H₂O和2.54xa0L的AcOEt。在分离之后,水性层用1.02xa0L的EtOAc洗涤。在低于12°C下向该水性层中添加2.03xa0L的12%硫酸,以获得化合物6的晶体。过滤,用1.53xa0L的冷H₂O洗涤并干燥,提供了576g的作为晶体的化合物6xa0(83%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa07.67xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa07.5–7.2xa0(m,xa05H),xa06.40xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa05.07xa0(s,xa02H),xa04.2–4.0xa0(m,xa01H),xa03.9–3.6xa0(m,xa02H),xa03.38xa0(dd,xa0Jxa0=xa04.2,xa010.8xa0Hz,xa01H),xa03.27xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.0,xa010.8xa0Hz,xa01H)。xa0实施例3fxa0向576xa0g的化合物6xa0(1.0当量:含有5.8%的H₂O)在2.88xa0L的NMP中的浆料中添加431xa0g的NaHCO₃xa0(3.0当量)和160xa0mL的甲基碘(1.5当量),并将混合物在室温下搅拌4小时。在冷却到5°C之后,将1.71xa0L的2Nxa0HCl和1.15xa0L的20%xa0NaCl水溶液加入到低于10°C的混合物中,以获得化合物7的晶体。过滤,用1.73xa0L的H₂O洗涤并干燥,提供了507g的作为晶体的化合物7xa0(89%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa07.59xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa07.40–7.28xa0(m,xa05H),xa06.28xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa05.21xa0(d,xa0Jxa0=xa05.4xa0Hz,xa01H),xa05.12xa0(d,xa0Jxa0=xa010.8xa0Hz,xa01H),xa05.07xa0(d,xa0Jxa0=xa010.8xa0Hz,xa01H),xa04.83xa0(t,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01H),xa03.97xa0(dd,xa0Jxa0=xa02.4,xa014.1xa0Hz,xa01H),xa03.79xa0(s,xa03H),xa03.70xa0(dd,xa0Jxa0=xa09.0,xa014.4xa0Hz,xa01H),xa03.65–3.50xa0(m,xa01H),xa03.40–3.28xa0(m,xa01H),xa03.26–3.14xa0(m,xa01H)。xa0实施例3gxa0在17°C-14°C的范围内,向15.0xa0g的化合物7xa0(1.0当量)在70.9xa0g的MeCN中的混合物中添加60xa0mL的H₂O、2.6xa0g的H₂SO₄和11.5xa0g的NaIO₄的混合物。将该反应混合物搅拌1小时,过滤出沉淀。将该滤液加入到11.8xa0g的抗坏血酸钠盐、64xa0g的水和60mg的H₂SO₄的溶液中。在将该混合物浓缩之后,冷却至5°C,过滤,用H₂O洗涤并干燥,获得了12.9xa0g的作为晶体的化合物8xa0(90%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa07.62xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa07.42–7.30xa0(m,xa05H),xa06.33xa0(d,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa02H),xa06.29xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa05.08xa0(s,xa02H),xa04.95-4.85xa0(m,xa01H),xa03.80xa0(s,xa03H),xa03.74xa0(d,xa0Jxa0=xa05.1xa0Hz,xa02H)。xa0实施例3hxa0在60°C下,将10.0gxa0的化合物8和33.3xa0g的二甘醇二甲醚的混合物添加到3.3xa0g的(R)-3-氨基-丁-1-醇在4.7xa0g的二甘醇二甲醚和1.0xa0g的乙酸中的溶液中。在将该反应混合物在95°C下搅拌9小时之后,将反应混合物冷却至-5°C并过滤。将湿晶体洗涤并干燥,获得8.3xa0g的化合物9xa0(78%)。XRD数据:xa0¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.70–7.58xa0(m,xa02H),xa07.40–7.24xa0(m,xa03H),xa07.14xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa02H),xa06.47xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01H),xa05.35xa0(d,xa0Jxa0=xa010.2xa0Hz,xa01H),xa05.28xa0(d,xa0Jxa0=xa010.2xa0Hz,xa01H),xa05.12(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa06.3xa0Hz,xa01H),xa05.05–4.90xa0(m,xa01H),xa04.07xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa013.5xa0Hz,xa01H),xa04.00–3.86(m,xa03H),2.23–2.06xa0(m,xa01H),1.48xa0(ddd,xa0Jxa0=xa02.4,xa04.5,xa013.8xa0Hz,xa01H),xa01.30xa0(d,xa0Jxa0=xa06.9xa0Hz,xa03H)。实施例3ixa0在室温下向5.7xa0g的NBS在26.5xa0g的二氯甲烷中的浆料中添加在92.8xa0g的二氯甲烷中的10xa0g的化合物9。在将该反应混合物搅拌6.5小时之后,将该反应混合物加入到2.0gxa0Na₂SO₃和40.3xa0g的水的溶液中。有机层用稀释的NaOH溶液和水洗涤,将二氯甲烷浓缩并用甲醇置换,将该混合物冷却至-5°C并过滤,和将湿润晶体洗涤,并干燥,得到10.3xa0g的化合物10xa0(84%)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.69–7.63xa0(m,xa02H),xa07.59xa0(s,xa01H),xa07.38–7.24xa0(m,xa03H),xa05.33xa0(d,xa0Jxa0=xa010.2xa0Hz,xa01H),xa05.25xa0(d,xa0Jxa0=xa09.9xa0Hz,xa01H),xa05.12xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.05-4.90xa0(m,xa01H),xa04.11xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa013.2xa0Hz,xa01H),xa04.02–3.88xa0(m,xa03H),xa02.21–2.06xa0(m,xa01H),xa01.49xa0(ddd,xa0Jxa0=xa02.4,xa04.5,xa014.1xa0Hz,xa01H),xa01.31xa0(d,xa0Jxa0=xa06.9xa0Hz,xa03H)。xa0实施例3jxa0在一氧化碳气氛下,将25.0xa0g的化合物10、11.6g的i-Pr₂NEt、12.8xa0g的2,4-二氟苄胺、335xa0mg的Pdxa0(OAc)₂和1.9xa0g的1,4-双(二苯基膦基)丁烷在188xa0mL的DMA中的混合物在85°C下搅拌4小时。在冷却之后,将反应混合物分开(divided),10/25的混合物用于下一步。在40°C下,将6.6xa0g的AcOEt、29.9xa0g的水和3xa0mg的晶种加入到反应混合物中。在搅拌7分钟之后,添加29.9xa0g的水,并冷却至室温。将晶体在室温下过滤,用47.2xa0g的乙醇洗涤,得到10.1xa0g的作为晶体的化合物11xa0(83%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa010.40xa0(t,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa01H),xa08.35xa0(s,xa01H),xa07.66–7.58xa0(m,xa02H),xa07.42–7.24xa0(m,xa05H),xa06.78–6.74xa0(m,xa02H),xa05.30xa0(d,xa0Jxa0=xa09.9xa0Hz,xa01H),xa05.26xa0(d,xa0Jxa0=xa010.2xa0Hz,xa01H),xa05.15xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa05.7xa0Hz,xa01H),xa05.05-4.90xa0(m,xa01H),xa04.64xa0(d,xa0Jxa0=xa05.4xa0Hz,xa02H),xa04.22xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa013.5,xa01H),xa04.09xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.0,xa013.2xa0Hz,xa01H),xa04.02–3.88xa0(m,xa02H),xa02.24–1.86xa0(m,xa01H),xa01.50xa0(ddd,xa0Jxa0=xa02.4,xa04.5,xa014.1xa0Hz,xa01H),xa01.33xa0(d,xa0Jxa0=xa07.2xa0Hz,xa03H)。xa0实施例3kxa0在氢气气氛下,将4.0xa0g的化合物11和0.8g的50%xa0湿5%xa0Pd-C在67.6xa0mL的THF和1.6xa0mL的H₂O中的混合物在50°C下搅拌1.5小时。在将80mg的NaHSO₃和2.0ml的净化水的混合物加入到反应混合物中,并将该反应混合物搅拌1小时后,将沉淀过滤,用20xa0mL的THF洗涤,并且将滤液浓缩至11.97g。经1小时添加6.7mL的乙醇和33.6mL的净化水之后,将反应混合物冷却至25°C。过滤,用26.9mL的EtOH洗涤并干燥,提供了2.33g的作为晶体的化合物12xa0(82%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa012.51xa0(s,xa01H),xa010.36xa0(t,xa0Jxa0=xa05.7xa0Hz,xa01xa0H),xa08.50xa0(s,xa01H),xa07.39xa0(td,xa0Jxa0=xa08.7,xa06.3xa0Hz,xa01H),xa07.24xa0(ddd,xa0Jxa0=xa02.6,xa09.5,xa010.8xa0Hz,xa01H),xa07.12–7.00xa0(m,xa01H),xa05.44xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa05.7xa0Hz,xa01H),xa04.90-4.70xa0(m,xa01H),xa04.65–4.50xa0(m,xa01H),xa04.54xa0(d,xa0Jxa0=xa05.1xa0Hz,xa02H),xa04.35xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.0,xa013.8xa0Hz,xa01H),xa04.10–3.98xa0(m,xa01H),xa03.96–3.86xa0(m,xa01H),xa02.10–1.94xa0(m,xa01H),xa01.60–1.48xa0(m,xa01H),xa01.33xa0(d,xa0Jxa0=xa06.9xa0Hz,xa03H)。xa0实施例3lxa0在通过加热将18.0xa0g的化合物12xa0(1.0当量)溶解在54xa0mL的EtOH中之后,随后过滤,在80°C下将21.5xa0mL的2Nxa0NaOH水溶液(1.0当量)加入到溶液中。将该溶液逐渐地冷却至室温。过滤,用80xa0mL的EtOH洗涤并干燥,提供了18.8g的作为晶体的化合物13xa0(99%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa010.70xa0(t,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa01H),xa07.89xa0(s,xa01H),xa07.40–7.30xa0(m,xa01H),xa07.25–7.16xa0(m,xa01H),xa07.06–6.98xa0(m,xa01H),xa05.22–5.12xa0(m,xa01H),xa04.87-4.74xa0(m,xa01H),xa04.51xa0(d,xa0Jxa0=xa05.4xa0Hz,xa02H),xa04.35-4.25xa0(m,xa01H),xa04.16xa0(dd,xa0Jxa0=xa01.8,xa014.1xa0Hz,xa01H),xa04.05–3.90xa0(m,xa01H),xa03.86–3.74xa0(m,xa01H),xa02.00–1.72xa0(m,xa01H),xa01.44–1.32xa0(m,xa01H),xa01.24xa0(d,xa0Jxa0=xa06.9xa0Hz,xa03H)。xa0用于产生图1-7的装置和条件如下所示:xa0X射线粉末衍射图的测量所使用的测量条件与“Thexa0Japanesexa0Pharmacopoeiaxa0Fifteenthxa0Edition”中所述的X射线粉末衍射图测量的一般测量法相同。测量装置RINTxa0TTRxa0III方法采集条件如下所示。测量方法:平行光束方法xa0管式阳极:xa0Cu辐射:xa0Cuxa0Kα发电机电流:xa0300xa0mA发电机压力(Generatorxa0tension):xa050xa0kV样品在铝晶片上制备入射角:xa04°和40°红外光谱分析的测定所使用的采集条件如下所示。测量装置FT/IR-4200型号Axa0(JASCOxa0Corporation)方法测量方法:ATR(衰减全反射)方法分辩率:xa04xa0(cm-1)检测器:xa0DLATGS累积:32次固态¹³Cxa0NMR谱的测定该谱使用交叉极化魔角旋转(crossxa0polarizationxa0magic-angle-spinning)(CP/MAS)方法获得。采集条件如下所示。测量装置光谱仪:xa0Varianxa0NMRxa0Systems(1H频率:xa0599.8MHz)方法探针:3.2mmxa0T3xa0HX探针谱宽:xa043103.4xa0Hz采集时间:xa00.04s循环延迟:10s接触时间:xa03ms外部标准:金刚烷xa0(次甲基碳:38.52ppm)温度:xa010MAS速率:20kHz实施例A实施例A的起始原料是化合物8,其与式(Ia)相同。因此,实施例A描述了提供下式17的化合物的中间体的方法,该化合物是Brianxa0Johns等人的WOxa02006/116764的第237页的化合物ZZ-2的异构体。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="553"/>实施例Aaxa0在通过加热将320xa0g的化合物8xa0(1.0当量)在3.20xa0L的MeOH中的混合物溶解后,将溶液浓缩。向该残留物中添加1.66xa0L的MeCN、5.72xa0mL的AcOH(0.1当量)和82.6xa0g的(S)-2-氨基-丙-1-醇(1.1当量),并将该混合物加热至70°C,在70°C下搅拌4小时,并浓缩。向该残留物中添加1.67xa0L的2-丙醇,并将该混合物浓缩(两次)。在冷却该残留物之后,过滤,用500xa0mL的冷2-丙醇洗涤并干燥,提供167g的作为晶体的化合物14xa0(52%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa07.61–7.55xa0(m,xa02H),xa07.40–7.20xa0(m,xa04H),xa06.53xa0(d,xa0Jxa0=xa07.2,xa01H),xa05.46xa0(d,xa0Jxa0=xa010.5xa0Hz,xa01H),xa05.23xa0(d,xa0Jxa0=xa010.2xa0Hz,xa01H),xa05.20xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa09.6xa0Hz,xa01H),xa04.46–4.34xa0(m,xa01H),xa04.31xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.6,xa08.7xa0Hz,xa01H),xa04.14xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa012.3xa0Hz,xa01H),xa03.79xa0(dd,xa0Jxa0=xa09.9,xa012.3xa0Hz,xa01H),xa03.62xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.9,xa08.7xa0Hz,xa01H),xa01.38xa0(d,xa0Jxa0=xa06.3xa0Hz,xa03H)。xa0实施例Abxa0向156xa0g的化合物14xa0(1.0当量)在780xa0mL的NMP中的浆料中添加93.6xa0g的NBS(1.1当量),并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应混合物加入到3.12xa0L的H₂O中。过滤,用8.0xa0L的H₂O洗涤并干燥,提供了163g的作为晶体的化合物15xa0(84%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa08.37xa0(s,xa01H),xa07.55–7.50xa0(m,xa02H),xa07.42–7.25xa0(m,xa03H),xa05.34xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.6,xa09.9xa0Hz,xa01H),xa05.18xa0(d,xa0Jxa0=xa010.8xa0Hz,xa01H),xa05.03xa0(d,xa0Jxa0=xa010.5xa0Hz,xa01H),xa04.53xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.6,xa012.0xa0Hz,xa01H),xa04.40–4.20xa0(m,xa02H),xa03.99xa0(dd,xa0Jxa0=xa09.9,xa011.7xa0Hz,xa01H),xa03.64xa0(dd,xa0Jxa0=xa05.7,xa08.1xa0Hz,xa01H),xa01.27xa0(d,xa0Jxa0=xa06.3xa0Hz,xa03H)。xa0实施例Acxa0在一氧化碳气氛下,将163g的化合物15xa0(1.0当量)、163xa0mL的i-Pr₂NEtxa0(2.5当量)、68.4xa0mL的2,4-二氟苄胺(1.5当量)和22.5xa0g的Pdxa0(PPh₃)_4xa0(0.05当量)在816xa0mL的DMSO中的混合物在90°C下搅拌7小时。在冷却、去除沉淀、用50xa0mL的DMSO洗涤以及添加11.3xa0g的Pd(PPh₃)₄xa0(0.025当量)之后,将该反应混合物在90°C下在一氧化碳气氛下再次搅拌2小时。在冷却、去除沉淀并添加2.0xa0L的AcOEt和2.0xa0L的H₂O之后,有机层用1.0xa0L的1Nxa0HCl水溶液和1.0xa0L的H₂O洗涤(两次),水性层用1.0xa0L的AcOEt萃取。将有机层合并和浓缩。残留物的硅胶柱层析法提供了184xa0g的泡沫状化合物16xa0(96%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0CDCl₃)xa0δxa010.38xa0(t,xa0Jxa0=xa06.3xa0Hz,xa01H),xa08.39xa0(s,xa01H),xa07.75–7.25xa0(m,xa07H),xa06.90–6.70xa0(m,xa02H),xa05.43xa0(d,xa0Jxa0=xa010.2xa0Hz,xa01H),xa05.24xa0(d,xa0Jxa0=xa010.2xa0Hz,xa01H),xa05.19xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.9,xa09.9xa0Hz,xa01H),xa04.63xa0(d,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa02H),xa04.50–4.25xa0(m,xa03H),xa03.86xa0(dd,xa0Jxa0=xa09.9,xa012.3xa0Hz,xa01H),xa03.66xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.9,xa08.4xa0Hz,xa01H),xa01.39xa0(d,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa03H)。xa0实施例Adxa0在氢气气氛下,将184xa0g的化合物16xa0(1.0当量)和36.8xa0g的10%Pd-C在3.31xa0L的THF和0.37xa0L的MeOH中的混合物搅拌3小时。在过滤沉淀(Pd-C)、用THF/MeOH(9/1)洗涤并添加36.8xa0g的10%xa0Pd-C之后,将该混合物在氢气气氛下搅拌20分钟。在过滤沉淀(Pd-C)并用THF/MeOHxa0(9/1)洗涤之后,将滤液浓缩。在将200xa0mL的AcOEt加入到残留物中之后,过滤得到化合物17的粗固体。将沉淀物合并,并用4.0xa0L的CHCl₃/MeOHxa0(5/1)萃取。在浓缩CHCl₃/MeOH溶液并添加250xa0mL的AcOEt到该残留物中之后,过滤得到化合物17的粗固体。将粗固体合并,并通过加热溶解于8.2xa0L的MeCN/H₂Oxa0(9/1)中。在过滤之后,将滤液浓缩。向该残留物中添加1.5xa0L的EtOH,并将该混合物浓缩(三次)。在将该残留物冷却、过滤并干燥之后,获得了132g的作为晶体的化合物17xa0(88%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa011.47xa0(brs,xa01H),xa010.31xa0(t,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa01H),xa08.46xa0(s,xa01H),xa07.40xa0(td,xa0Jxa0=xa08.6,xa06.9xa0Hz,xa01H),xa07.24xa0(ddd,xa0Jxa0=xa02.6,xa09.4,xa010.6,xa01H),xa07.11–7.01xa0(m,xa01H),xa05.39xa0(dd,xa0Jxa0=xa04.1,xa010.4xa0Hz,xa01H),xa04.89xa0(dd,xa0Jxa0=xa04.2,xa012.3xa0Hz,xa01H),xa04.55xa0(d,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa02H),xa04.40xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.8,xa08.6xa0Hz,xa01H),xa04.36–4.22xa0(m,xa01H),xa04.00xa0(dd,xa0Jxa0=xa010.2,xa012.3xa0Hz,xa01H),xa03.67xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.7,xa08.6xa0Hz,xa01H),xa01.34xa0(d,xa0Jxa0=xa06.3xa0Hz,xa03H)。xa0实施例Aexa0在通过加热将16.0g的化合物17xa0(1.0当量)在2.56xa0L的EtOH和0.64xa0L的H₂O中溶解之后,随后过滤,在75°C下将39xa0mL的1Nxa0NaOH水溶液xa0(1.0当量)加入到该溶液中。将该溶液逐渐地冷却至室温。过滤,用80xa0mL的EtOH洗涤并干燥,提供了13.5g的作为晶体的化合物18xa0(80%收率)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa010.73xa0(t,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa01H),xa07.89xa0(s,xa01H),xa07.40–7.30xa0(m,xa01H),xa07.25–7.16xa0(m,xa01H),xa07.07–6.98xa0(m,xa01H),xa05.21xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.8,xa010.0xa0Hz,xa01H),xa04.58xa0(dd,xa0Jxa0=xa03.8,xa012.1xa0Hz,xa01H),xa04.51xa0(d,xa0Jxa0=xa05.4xa0Hz,xa02H),xa04.30-4.20xa0(m,xa02H),xa03.75xa0(dd,xa0Jxa0=xa010.0,xa012.1xa0Hz,xa01H),xa03.65–3.55xa0(m,xa01H),xa01.27xa0(d,xa0Jxa0=xa06.1xa0Hz,xa03H)。xa0实施例Bxa0本实施例B利用通过双键的锇氧化在吡喃酮环中插入环氮代替氧并产生醛等效物的方法。因此,本实施例不是本发明的溴化。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="509"/>实施例Baxa0向化合物A(23.8xa0g,110xa0mmol)的溴苯(238xa0mL)溶液中添加二氧化硒(selenexa0xa0dioxidexa0)(24.4xa0g,220xa0mmol)。将该反应混合物在140°C下搅拌13小时,并通过迪安-斯达克疏水器(Dean-Starkxa0trap)除去水。不溶性颗粒通过冷却后过滤来除去,并且蒸发溶剂。将甲苯添加到残留物中,将沉淀滤出。在真空浓缩之后,残留物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)来提纯。化合物Bxa0(16.5xa0g,65%)作为黄色油获得。¹H-NMRxa0(CDCl₃)xa0δ:xa05.51(2H,xa0s),xa06.50(1H,xa0d,xa0J=5.4Hz),xa07.36(5H,xa0s),xa07.75(1H,xa0d,xa0J=5.4Hz),xa09.88(1H,xa0s)。xa0实施例Bbxa0向亚氯酸钠(38.4xa0g,424xa0mmol)和氨基磺酸(54.9xa0g,566xa0mmol)的冰冷却的水(465xa0mL)溶液中添加化合物Bxa0(46.5xa0g,202xa0mmol)的丙酮(465xa0mL)溶液,并将该混合物在室温下搅拌40分钟。在真空除去丙酮之后,通过过滤来收集沉淀,并用冷水洗涤。化合物Cxa0(42.8xa0g,86%)作为无色晶体获得。¹H-NMR(DMSO-d₆)xa0δ:xa05.12(2H,xa0s),xa06.54(1H,xa0d,xa0J=5.6Hz),xa07.33-7.46(5H,xa0m),xa08.20(1H,xa0d,xa0J=5.6Hz)。xa0实施例Bcxa0将烯丙胺(13.2gxa0231xa0mmol)的乙醇(17xa0mL)溶液加入到化合物Cxa0(17.2xa0g,70xa0mmol)的乙醇(69xa0mL)悬浮液中,然后将该混合物在50°C下搅拌4.5小时,并在75°C下搅拌3小时。向冷却的反应混合物中添加2N盐酸和冰,并通过过滤收集沉淀。化合物D作为无色晶体获得。¹H-NMR(CDCl₃)xa0δ:xa04.37(2H,xa0brs),xa04.95(2H,xa0s),xa05.26-5.39(2H,xa0m),xa05.81-5.94(1H,xa0m),xa06.32(1H,xa0dd,xa0J=0.8,xa07.2Hz),xa07.29-7.37(3H,xa0m),xa07.48-7.51(2H,xa0m),xa07.99(1H,xa0dd,xa0J=0.8,xa07.6Hz),xa08.11(1H,xa0brs)。xa0实施例Bdxa0向化合物D(14.6xa0g,51xa0mmol)的乙腈(146xa0mL)悬浮液中添加1,8-二氮杂双环xa0[5.4.0]十一碳-7-烯(15.5xa0g,102xa0mmol)和甲基碘(18.2xa0g,128xa0mmol),并将该混合物在室温下搅拌15小时。在蒸发溶剂之后,残留物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)来提纯。化合物Exa0(14.2xa0g,93%)作为无色固体获得。¹H-NMR(CDCl₃)xa0δ:xa03.75(3H,xa0s),xa04.40(2H,xa0d,xa0J=5.7Hz),xa05.16-5.35(2H,xa0m),xa05.29(2H,xa0s),xa05.81-5.94(1H,xa0m),xa06.62(1H,xa0d,xa0J=7.5Hz),xa07.27-7.42(6H,xa0m)。xa0实施例Bexa0向化合物E(13.3xa0g,44xa0mmol)的二乙醚(390xa0mL)溶液中添加锇酸钾(VI)二水合物(1.62xa0g,4.4xa0mmol)和偏高碘酸钠(28.1xa0g,132xa0mmol)。将该混合物在室温下搅拌2.5小时,并通过过滤收集沉淀。将收集的固体溶于氯仿-甲醇中,过滤出不溶性颗粒。真空浓缩获得了化合物F的粗产物xa0(14.3xa0g)。1Hxa0NMRxa0(DMSO-d6)xa0δ:xa03.23xa0(3H,xa0s),xa03.82xa0(3H,xa0s),xa03.87xa0(2H,xa0t,xa0J=xa04.4Hz),xa04.62xa0(1H,xa0dd,xa0J=11.7,xa04.8xa0Hz),xa05.11xa0(2H,xa0s),xa06.31xa0(1H,xa0d,xa0J=xa07.5xa0Hz),xa06.78xa0(1H,xa0d,xa0J=xa06.6xa0Hz),xa07.33-7.40xa0(5H,xa0m),xa07.64xa0(1H,xa0d,xa0J=xa07.5xa0Hz)。xa0实施例Bfxa0向化合物Fxa0(11.7xa0g,粗产物)的氯仿xa0(108xa0mL)和甲醇(12xa0mL)溶液中添加3-氨基丙醇(2.77g,36.9xa0mmol)和乙酸(1.2xa0mL),并将该混合物在70°C下搅拌90分钟。在真空浓缩之后,残留物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)来提纯。化合物Gxa0(8.48xa0g,2步骤为72%)作为无色晶体获得。¹H-NMR(CDCl₃)xa0δ:xa01.54-1.64(1H,xa0m),xa01.85-2.01(1H,xa0m),xa03.00(1H,xa0dt,xa0J=3.6,xa012.9Hz),xa03.74(1H,xa0dt,xa0J=2.7,xa012.3Hz),xa03.93(1H,xa0dd,xa0J=5.1,xa013.5Hz),xa04.07-4.21(2H,xa0m),xa04.63-4.69(1H,xa0m),xa04.94(1H,xa0t,xa0J=4.8Hz),xa05.25(2H,xa0dd,xa0J=10.2,xa024.6Hz),xa06.56(1H,xa0d,xa0J=7.5Hz),xa07.22-7.38(5H,xa0m),xa07.63-7.66(2H,xa0m)。xa0实施例Bgxa0在15分钟过程中,向化合物Gxa0(6.1xa0g,18.7xa0mmol)的乙酸(93xa0mL)溶液中滴加溴(1.44xa0mL,28.0xa0mmol)的乙酸(31xa0mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌3小时。在添加5%亚硫酸氢钠水溶液(8xa0mL)之后,在20分钟过程中滴加2N氢氧化钠(500ml)。通过过滤收集沉淀,用二氯甲烷和二异丙醚的混合物洗涤。化合物Hxa0(6.02xa0g,79%)作为无色晶体获得。¹H-NMR(DMSO-d₆)xa0δ:xa01.55-1.74(2H,xa0m),xa03.12(1H,xa0dt,xa0J=3.0,xa012.3Hz),xa03.84(1H,xa0dt,xa0J=2.7,xa011.7Hz),xa04.00-4.05(1H,xa0m),xa04.20-4.26(1H,xa0m),xa04.40-4.46(2H,xa0m),xa05.03(2H,xa0s),xa05.15-5.17(1H,xa0m),xa07.31-7.40(3H,xa0m),xa07.56-7.58(2H,xa0m),xa08.39(1H,xa0s)。xa0实施例Bhxa0向化合物Hxa0(71xa0mg,0.175xa0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)xa0(25xa0mg,0.035xa0mmol)的二甲亚砜(1.42xa0mL)溶液中,添加4-氟苄基胺(0.06xa0mL,0.525xa0mmol)和二异丙基胺(0.15xa0mL,0.875xa0mmol),然后将该混合物在一氧化碳气氛下在80°C下搅拌5小时。在冷却之后,添加饱和氯化铵水溶液,并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤,再用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂,和残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)提纯。化合物Ixa0(74.5xa0mg,89%)作为无色晶体获得。¹H-NMR(DMSO-d₆)xa0δ:xa01.58-1.74(2H,xa0m),xa03.10-3.18(1H,xa0m),xa03.80-3.88(1H,xa0m),xa04.02-4.07(1H,xa0m),xa04.43-4.59(5H,xa0m),xa05.05(2H,xa0s),xa05.20(1H,xa0t,xa0J=3.9Hz),xa07.13-7.19(2H,xa0m),xa07.32-7.40(5H,xa0m),xa07.56-7.59(2H,xa0m),xa08.61(1H,xa0s)。xa0实施例Cxa05-溴-1-[2-羟基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯(与相应醛平衡)的合成xa0。本实施例C示出了如以上在实施例1中所示的化合物6(式(VI))的再官能化,包括R^x位置的溴化,以获得(式(I)的)最终产物20和21xa0。在R^x位置上具有Br的此类化合物可以如实施例1和2中那样反应,从而增加R²-X-BR¹-C(O)-侧链。xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="451"/>实施例Caxa01-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="318"/>在反应器中添加1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸6xa0(4.302xa0kg,13.47xa0mol),随后添加NaHCO₃xa0(1.69xa0kg,20.09xa0mol)和242xa0g的去离子水。在这之中添加21.4xa0kg的NMP,将该混合物搅拌,将温度升高至28-35°C。经1-3小时,经由加料漏斗将硫酸二甲酯(2.34xa0kg,18.30xa0mol)滴加到反应混合物中,保持温度在28-33°C。将该浆料在该温度下搅拌14小时。当认为完全时,将该反应混合物冷却至5°C或更低,通过添加HCl将该混合物中和至pH6(在2806g去离子水中的561mL的浓HCl)。在10°C的最高温度下,在反应容器内缓慢添加由8.7xa0kgxa0NaCl、20xa0kg的去离子水和14.8xa0kg的冰组成的冷20%盐水溶液。将该混合物在0-10°C下搅拌2.5小时。将该浆料在真空下过滤,滤饼用15xa0kg的去离子水洗涤两次。将该湿润固体产物在45-55°C下在真空下干燥,直到获得恒重为止。所需产物1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯7作为浅黄色固体(3.77xa0kg,通过HPLC测定的纯度99.42%,84%)获得。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa07.60xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01xa0H),xa0xa07.36xa0(m,xa05xa0H),xa06.28xa0(d,xa0Jxa0=xa07.5xa0Hz,xa01xa0H),xa05.23xa0(d,xa0Jxa0=xa05.4xa0Hz,xa01xa0H),xa05.10xa0(Abq,xa0Jxa0=xa010.8xa0Hz,xa02xa0H),xa04.85xa0(m,xa01xa0H),xa03.98xa0(dd,xa0Jxa0=xa014.3,xa02.4xa0Hz,xa01xa0H),xa03.79xa0(s,xa03xa0H),xa03.70xa0(dd,xa0Jxa0=xa014.3,xa09.0xa0Hz,xa01xa0H),xa03.58xa0(m,xa01xa0H),xa03.23xa0(m,xa01xa0H)。实施例Cbxa05-溴-1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="348"/>在反应器中添加(3.759xa0kg,11.27xa0mol)的1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯xa07和18.8xa0L的DMF。经20分钟经由漏粉斗在18-20°C下向该搅拌混合物中添加N-溴琥珀酰亚胺(2.220xa0kg,12.47xa0mol)。将所形成的混合物在室温下搅拌16小时。此时,根据HPLC,存在少于1%的起始原料。该混合物通过冷却至10°C按两个半分批料来后处理(workedxa0up),和添加冰/水混合物(35xa0kg去离子水中的12xa0kg冰),并将该混合物搅拌,然后过滤。对于第二个半分批料重复该工序。合并的滤饼用14xa0L的水洗涤,并在真空烘箱中干燥,获得作为99.2%xa0HPLC纯度的灰白色粉末的4.033xa0kg的5-溴-1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯19xa0(91.6%)。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0Methanol-d₄)xa0δxa08.21xa0(s,xa01xa0H),xa07.41-7.33xa0(m,xa05xa0H),xa05.16xa0(s,xa02xa0H),xa04.17xa0(dd,xa0Jxa0=xa014.3,xa02.4xa0Hz,xa01xa0H),xa03.90xa0(dd,xa0Jxa0=xa014.3,xa09.0xa0Hz,xa01xa0H),xa03.81xa0(s,xa03xa0H),xa03.78xa0(m,xa01xa0),xa03.52xa0(dd,xa0Jxa0=xa011.3,xa04.8xa0Hz,xa01xa0H),xa03.41xa0(dd,xa0Jxa0=xa011.3,xa06.3xa0Hz,xa01xa0H)。xa0实施例Ccxa05-溴-1-[2-羟基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯(与相应的醛平衡)ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="413"/>在反应器中添加高碘酸钠(1.67xa0kg,7.8xa0mol)和44xa0L的去离子水。向该搅拌混合物中添加8.5xa0kg的冰。将这搅拌,直到所有的冰熔融化和混合物温度为1.4°C。经由粉末加料漏斗添加5-溴-1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯19xa0(2.73xa0kg,6.62xa0mol)。将混合物加热至室温,并将该浆料搅拌16小时。样品通过¹Hxa0NMR监测,显示起始原料消失。将该混合物过滤,该滤饼用20xa0kg的去离子水洗涤。重复该工序,直到获得负淀粉/碘化物试纸结果(4×20xa0L洗涤液)。将固体在真空烘箱中在45-55°C下干燥,获得作为与相应醛形式21的混合物的5-溴-1-(2,2-二羟基乙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯xa020xa0(2.176xa0kg,88%)。通过HPLC测定的纯度是99.5%。¹Hxa0NMR(300xa0MHz,xa0丙酮-d₆)xa0δxa08.12xa0(s,xa01xa0H),xa07.49-7.30xa0(m,xa05xa0H),xa05.56xa0(dd,xa0Jxa0=xa06.0,xa02.4xa0Hz,xa01xa0H),xa05.23xa0(m,xa01xa0H),xa05.20xa0(s,xa02xa0H),xa03.97xa0(d,xa0Jxa0=xa05.1xa0Hz,xa02xa0H),xa03.87xa0(s,xa03xa0H)。实施例2xa05-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-1-[2-羟基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯xa0(与相应醛平衡)。本实施例显示了在式(I)的化合物的制备中式(II)的化合物5与式(III)的一种在步骤i)中的反应以及式(V)的化合物(化合物22、23、24和25)的再官能化步骤ii)。xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="525"/>实施例2axa01-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="438"/>向装有500xa0mL的无水乙醇的烧瓶(1xa0L)中添加49.2gxa0(0.2xa0mol)的4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-4H-吡喃-2-羧酸5。将该悬浮液慢慢加热到55~60°C,然后添加2-氨基-乙醛-二甲基乙缩醛(84.1g,0.8摩尔)。然后将反应升温到65°C,进一步搅拌18小时。将溶剂在减压下除去,产生棕色油状的1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸22xa0(粗产物),其直接用于下一步。实施例2bxa01-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="286"/>将如以上获得的粗产物1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸22溶于DMFxa0(500xa0mL)中。向该溶液中添加NaHCO_3xa0(50.5g,0.6摩尔)。该悬浮液用机械搅拌器强力地搅拌,同时通过加料漏斗经30分钟引入TBME中的CH₃Ixa0(2.0M,300xa0mL)。在添加之后,将反应在室温下搅拌过夜。反应混合物然后用EtOAcxa0(~1.5L)稀释,再用水和盐水洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂,获得棕色油状的1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯23,其直接用于下一步。实施例2cxa01-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="323"/>在装有机械搅拌器的2L烧瓶内添加如以上获得的1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯xa023和500xa0mL的二氯甲烷。向该烧瓶内分批添加NBS(30xa0g,0.17mol)。将反应在室温下搅拌,直到反应完成为止(通过TLC监测,~6小时)。该混合物然后用二氯甲烷稀释,并用NaHCO₃洗涤(ss)。将该有机相用Na₂SO₄干燥,然后蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法提纯(硅胶,EtOH/DCM:0-40%),从而获得浅棕色固体状的1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯xa024(50g,60%,经3个步骤)。¹Hxa0NMRxa0(400xa0MHz,xa0CHLOROFORM-d)xa0δxa0ppmxa07.7xa0(s,xa01xa0H),xa07.4xa0(m,xa02xa0H),xa07.3xa0(d,xa0J=7.9xa0Hz,xa03xa0H),xa05.3xa0(s,xa02xa0H),xa04.4xa0(s,xa01xa0H),xa03.8xa0(d,xa0J=4.8xa0Hz,xa02xa0H),xa03.8xa0(s,xa03xa0H),xa03.4xa0(s,xa06xa0H).xa0LC-MSxa0xa0(M+H⁺):xa0计算值426,xa0实测值xa0426。实施例2dxa01-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="380"/>在压力容器内添加1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯xa024xa0(6.4g,15xa0mmol)、2,4-二氟苄胺(3.2g,22.5xa0mmol)、K₃PO₄xa0(9.45g,45mmol)、Pdxa0(OCOCF₃)₂xa0(398mg,1.2xa0mmol)、Xantophos(694mg,1.2xa0mmol)和甲苯(200xa0mL)。该混合物用COxa0(4×)吹扫,然后在CO气氛(60psi)下加热至100°C保持22小时。在冷却至室温后,通过赛力特硅藻土(Celite)滤出固体,并且用EtOAc洗涤。将该滤液浓缩,残留物通过柱色谱法提纯(硅胶,EtOAc/己烷0~80%),从而获得作为浅棕色油的1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯25(4.7g,61%)。1Hxa0NMRxa0(400xa0MHz,xa0CHLOROFORM-d)xa0δxa0ppmxa010.4xa0(m,xa01xa0H),xa08.4xa0(s,xa01xa0H),xa07.4xa0(m,xa06xa0H),xa06.8xa0(d,xa0J=9.3xa0Hz,xa02xa0H),xa05.3xa0(s,xa02xa0H),xa04.6xa0(d,xa0J=5.7xa0Hz,xa02xa0H),xa04.5xa0(s,xa01xa0H),xa04.0xa0(d,xa0J=4.8xa0Hz,xa02xa0H),xa03.8xa0(s,xa03xa0H),xa03.4xa0(s,xa06xa0H).xa0LC-MSxa0xa0(M+H⁺):xa0计算值517,xa0实测值517。实施例2exa05-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-1-[2-羟基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯xa0(与相应醛平衡)。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="553"/>将1-[2,2-双(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯xa025xa0(11.6xa0g)用90%甲酸(250xa0mL)在40°C下处理~xa012小时(通过LC-MS监测)。在溶剂于<40°C蒸发之后,残留物再溶于EtOAcxa0(~1L)中,所得溶液用NaHCO₃和盐水洗涤。然后将有机相用Na₂SO₄干燥。在蒸发溶剂后,标题化合物26和27作为近似80/20平衡混合物(10.57g)获得。¹Hxa0NMRxa0(400xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa0ppmxa010.3xa0(m,xa01xa0H),xa09.47xa0xa0(s,xa0醛-H.xa0~0.2xa0H)),xa08.4xa0(m,xa01xa0H),xa07.3xa0(s,xa06xa0H),xa07.2xa0(m,xa01xa0H),xa07.0xa0(m,xa01xa0H),xa06.3xa0(m,xa02xa0H),xa05.1xa0(s,xa03xa0H),xa04.9xa0(m,xa01xa0H),xa04.5xa0(m,xa03xa0H),xa03.9xa0(m,xa02xa0H),xa03.8xa0(s,xa03xa0H).xa0xa0LC-MS,对于26xa0(M+H⁺),xa0计算值503,xa0实测值xa0503;xa0对于27xa0xa0(M+H₂O+H⁺),xa0计算值489,xa0实测值489。xa0实施例CCxa0(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1",2":3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="364"/>实施例Cca:(4aS,13aR)-8-溴-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,13,13a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1",2"xa0:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9,11-二酮(DD)。在反应器中添加[(2R)-2-吡咯烷基甲基]胺(0.75xa0kg)和4.6xa0L的DMF,随后添加0.45xa0kg的冰醋酸。然后添加乙腈(41.4xa0L),并将该混合物搅拌15分钟。向该反应混合物中添加5-溴-1-(2,2-二羟基乙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸甲酯xa0(2.30xa0kg)。在环境温度下搅拌20分钟后,将该混合物在75-85°C下加热,直到根据HPLC分析,溴化物起始原料被消耗(约6小时)。在完成之后,将混合物冷却,直到回流平息,然后加入6.9xa0L的甲醇,将混合物在回流下加热约45分钟,然后冷却至15°Cxa0,过滤,干燥,获得作为白色固体的(4aS,13aR)-8-溴-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,13,13a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1",2":3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9,11-二酮(1.93xa0kg,78%)。¹Hxa0NMRxa0(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa0ppmxa08.65xa0(m,xa01xa0H),xa07.54xa0(m,xa02xa0H),xa07.33xa0(m,xa03xa0H),xa05.15xa0(d,xa01xa0H),xa04.99xa0(d,xa01xa0H),xa04.60xa0(m,xa01xa0H),xa04.36xa0(m,xa01xa0H),xa04.03xa0(m,xa01xa0H),xa03.90xa0(m,xa01xa0H),xa03.65xa0(m,xa01xa0H),xa03.06-2.84xa0(m,xa03xa0H),xa01.92-1.60xa0(m,xa04xa0H)。xa0实施例CCb:xa0xa0(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9,11-二氧代-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1",2":3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。在反应容器内加入(4aS,13aR)-8-溴-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,13,13a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1",2":3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9,11-二酮(1.4xa0kg),2,4-二氟苄胺(705xa0g)、Hunigs碱(1.4L)、dppfxa0(60xa0g)和DMSO(12xa0L)。该混合物用高纯度氮气脱气4次。向该混合物中添加在DMSO(2L)中的三氟乙酸钯(II)(18xa0g)。该混合物再次用高纯度氮气脱气3次,然后用CO吹扫3次,置于45xa0psi的CO气氛下。将该混合物在45xa0psixa0CO下在80°C下加热,直到反应根据HPLC显现出完成(24小时)。将该混合物冷却至室温,缓慢转移到氯化铵的冰浆料中。将该混合物过滤,用水和异丙醇洗涤。残留物从异丙醇中再结晶出来,获得(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9,11-二氧代-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1",2"xa0:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(952xa0g,56%)。母液从异丙醇中再结晶出来,获得产生其量为327xa0gxa0(19%)的第二批所需产物的晶体。¹Hxa0NMRxa0(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa0ppmxa010.44xa0(m,xa01xa0H),xa08.55xa0(s,xa01xa0H),xa07.56-7.07xa0(m,xa08xa0H),xa05.18xa0(d,xa01xa0H),xa05.03xa0(d,xa01xa0H),xa04.62-4.54xa0(m,xa04xa0H),xa04.06-3.60xa0(m,xa03xa0H),xa03.20-2.80xa0(m,xa03xa0H),xa01.93-1.60xa0(m,xa04xa0H)。xa0实施例CCc:(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1",2":3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。在压力反应容器内添加(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9,11-二氧代-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1",2":3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(950xa0g)、192xa0g的钯碳(xa0palladiumxa0onxa0carbon)(50%湿)、乙醇(9.5xa0L)和浓氢氧化铵(124xa0mL)。该混合物用氮气脱气3次,然后置于50xa0psi的氢气下,直到反应完全。混合物再次用氮气脱气,然后用赛力特硅藻土过滤。该滤饼用回流的二氯甲烷萃取,然后再次过滤。将合并的滤液浓缩至小体积(4L),与乙醇(28.5L)xa0共沸至9xa0L的最终容积。将该浆料过滤,用乙醇洗涤,干燥,获得作为白色固体的(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1",2"xa0:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(616xa0g,78.4%)。¹Hxa0NMRxa0(300xa0MHz,xa0DMSO-d₆)xa0δxa0ppmxa010.37xa0(m,xa01xa0H),xa08.42xa0(s,xa01xa0H),xa07.41-7.05xa0(m,xa0xa03xa0H),xa04.72-4.53xa0(m,xa04xa0H),xa04.05(m,xa01xa0H),xa03.86xa0(m,xa0xa01xa0H),xa03.70xa0(m,xa01xa0H),xa03.16xa0(m,xa01xa0H),xa02.88xa0(m,xa02xa0H),xa01.92-1.60xa0(m,xa04xa0H)。xa0